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但是，这点打赏又怎能满足司马勋的胃口？兴宁三年（365），益州刺史周抚去世，司马勋认为东晋朝廷鞭长莫及，自己拥有梁州，临近的益州如占据，可形成割据势力。十月，司马勋起兵反叛东晋，自称梁益二州牧、成都王。十一月，司马勋带兵进入剑阁，攻打涪城，西夷校尉毌丘暐弃城逃跑。十一月十五日，司马勋在成都包围益州刺史周楚。
蜀中大乱的消息很快传来，桓温对此异常愤怒，这个司马勋看来是准备寻死了。于是，桓温上表任命鹰扬将军、江夏相朱序为征讨都护，派他率军前去救援周楚。
太和元年（366）三月，荆州刺史桓豁再派督护桓罴在南郑攻打司马勋。同年五月，朱序、周楚在成都击败司马勋的部队，擒获司马勋及其同党，将司马勋和他的儿子司马陇子、长史梁惮、司马金壹等押送到桓温大本营姑孰，桓温下令把他们全部斩首，并将司马勋传首京师建康。