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徐阶和高拱不和，他离任后将3个儿子交给张居正，让他加以照顾。高拱却不肯放过徐阶，唆使别人加以弹劾，徐阶的儿子多被治罪。张居正帮徐阶说情，差点就打动了高拱。高拱的门客诬陷张居正收了徐阶的贿赂，张居正脸色大变，对天发誓绝无此事。高拱当场表示道歉，但两人关系从此就疏远了。高拱和太监冯保有矛盾，明穆宗生病期间，张居正拉拢冯保，让他在内廷支持自己。明神宗即位后，冯保借太后的名义赶走了高拱，让张居正当了内阁首辅。
明神宗登基的时候才10岁，张居正除了处理朝政之外，还负责辅导明神宗。他对明神宗很严厉，皇帝对他又怕又敬，将朝政大权全部交给了他处理。
张居正执政以尊崇皇权、考核官吏、赏罚分明、统一号令为主。凡是他决定的事情，往往用最快的速度办理。当时明朝吏治腐败，朝廷上下一片乌烟瘴气，土地集中在大地主大官僚手中，他们想尽办法逃避赋税，导致国家财政匮乏。张居正针对这种情况推行了改革。
此前的首辅们也有过改革的想法。徐阶当首辅的时候，吃住都在内阁，裁减冗员，平反冤狱，改善士兵生活，但没过多久就在内部争斗中黯然退出。高拱的改革措施则是大力任用青年官员，提拔优秀人才。不过他们的改革都没能触动当时社会问题的本质，所以只能是治标不治本。