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在顺利解决北京政权之后，张作霖下一步需要解决的就是吴佩孚直系所占据的地盘了。张作霖先通过谈判的方式，要求吴佩孚交还保定、大名两地，腹背受敌的吴佩孚只好同意于双十节前交还。其实所谓交还也只是好听的说辞，保定、大名两地论渊源本来就是直系的老巢，只不过后来被奉系李景林占了，这一次直系又占了回来，现在奉系大军压境，吴佩孚不得不违心地表示要“交还”了。
1926年10月8日，在北伐的国民革命军第四军、第八军和第十五军的长期围困下，孤城武昌第三师师长吴俊卿率部投降。10月10日，在吴俊卿接应下武昌失陷，吴佩孚的守城司令、第八师师长刘玉春和湖北督理兼中央第二十五师师长陈嘉谟被擒，主力部队2万余人全数被歼。
吴佩孚在湖北的失败使其失去了后方根基，在与张作霖的抗衡中已无实力，想跟张作霖合作又没有多少利用价值。因此，张作霖对吴佩孚的态度急转直下。1927年2月8日，张作霖以援鄂假道河南为名，分两路进攻河南，一路由直鲁联军副司令褚玉璞进攻开封，另一路由张学良、韩麟春以援鄂军总副司令为名进攻郑州。奉军大举进入河南，大势已去的吴佩孚各部人心已散，根本未进行认真抵抗就纷纷投降。2月6日吴佩孚得力干将寇英杰即以送母赴津为名脱离直系，张作霖任命其为安国军第十一方面军军团长；2月14日齐燮元通电自己解除讨贼军副司令职务，离开郑州前往天津；2月16日，河南军务帮办米振标投降奉军，张作霖任命其为安国军第十八军军长兼毅军总司令，原依附吴佩孚的刘镇华也转而投向了奉军，被任命为安国军陕甘总司令。就这样，在南方经过惨烈战斗付出重大代价而最终被国民革命军北伐打败的吴佩孚，到了北方没有经过一场像样的战斗就被张作霖瓦解了。要说张作霖还真是吴佩孚的克星，吴的两次惨败都拜张作霖所赐，第一次还能死灰复燃，而第二次虽经多方努力，终至于无力回天。就这样，这位跟张作霖斗了近十年的秀才将军吴佩孚就此烟消云散，从此彻底淡出了历史舞台。